抑郁症，正在成为仅次于癌症的人类第二大杀手，大约5个人中就有1个人在一生中的某个时刻会经历一次抑郁发作。作为一种高致残性疾病，抑郁症已经成为我国重大公共卫生问题，预计-年，抑郁症或将成为仅次于心血管病的第二大疾病。不同国家，抑郁症的12个月患病率差别较大，但总体上约为6%，终生患病率为15%-18%。根据世界卫生组织报告，目前抑郁症是全球第四大疾病负担，也是导致患者功能残疾的主要原因之一，大约有14.29%的人会在人生的某个阶段遭受抑郁症困扰。可在中国，抑郁症的识别率仅30％，就医率更低，只有10％。为了改善这个现状，国家确定了试点地区到年的工作目标，包括公众对抑郁症防治知识知晓率达80%，抑郁症就诊率提升50%、治疗率提高30%，医院医师对抑郁症识别率提升50%等。方案提到，要加大青少年、孕产妇、老年人群、高压职业人群四类重点人群干预力度。为什么会得抑郁症？其实，对抑郁症的病理生理学的研究已经取得了一定的进展，但没有一种模型或机制可以合理地解释该疾病的各个方面。这些发病机制包括单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变、炎症、神经可塑性和神经再生、脑的功能性和结构性改变、基因、环境以及表观遗传学（基因-环境相互作用）。如何治疗抑郁症？治疗的首要目标是抑郁症状的完全缓解。这个目标可以通过心理治疗、药物治疗或综合疗法实现。另外，其他管理方法，如睡眠管理、锻炼以及健康的饮食，也非常重要。对于轻度抑郁症，心理治疗应该首先被采纳，尤其是认知行为疗法；对于重度抑郁症，药物治疗为一线治疗方法；对于对药物治疗无效者，电痉挛治疗（ECT）也是可选择的一种方法。药物治疗安全吗？抗抑郁药改善情绪的确切机制仍然未知，但是大多数抗抑郁药作用于单胺能神经传递系统，在突触中产生初始作用，然后影响细胞内信号传导和第二信使途径。这些途径最终导致特定基因表达，神经发生和突触可塑性的变化，最终带来治疗的益处。一些早期开发的抗抑郁药，例如三环类药物和MAOI类药物，仍然是最有效的药物之一，但今天却很少使用（主要是由于不良反应太多）。在多数情况下，尤其是在首次治疗时，这些药物已被具有更强药理选择性、副作用更少的新型药物取代。目前抑郁症治疗的药物主要包括：1、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰2、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）如文拉法辛、度洛西汀、米那普仑3、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能再摄取抑制剂（NASSAs）如米氮平4、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）如安非他酮5、5-羟色胺平衡抗抑郁药（SMAs）如曲唑酮6、选择性去甲肾上腺再摄取抑制剂（NRIs）如瑞波西汀7、三环类、四环类抗抑郁药等。一项发表在Lancet上的网络荟萃分析比较了抗抑郁药在抑郁症急性期治疗中的疗效和耐受性，结果显示，21种抗抑郁药物均比安慰剂疗效好。但是，荟萃分析的结果无法确定抗抑郁药物在个体水平上的作用，不过抗抑郁药仍是抑郁症有效的治疗方法。对于不同人群对抗抑郁药物的使用，需了解个体之间对于药物起效特征的差异，尽量做到个体化，这对于临床合理用药和开发新药也很关键。如何个体化用药？目前，抗抑郁药物治疗有效率约为30%~60%，个体间对药物反应存在较大差异，这一药物反应差异的主要影响因素是遗传因素。抗抑郁药物进入人体后，需经过吸收、转运、代谢、受体结合等过程才能发挥作用，基因突变可能造成药物代谢过程中相关代谢酶、受体、转运体等的功能差异，这些差异的累积最终使药物效应呈现多样性。P酶参与了多种精神科药物的代谢，主要有CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2等，其酶活性受基因多态性影响，在个体和种族间存在较大差异。基因多态性导致酶活性不同，可分为超快代谢型(UM)、快代谢型(EM)、慢代谢型(PM)以及中间代谢型(IM)。PM型PM型患者酶活性降低甚至丧失，可能导致药物在体内的蓄积，从而不良反应发生风险增加。UM型UM型患者酶活性较高，可能导致服用抗精神病药物后的代谢存在个体差异，进而药物反应疗效发生个体差异。梅奥诊所的一项临床研究表明，CYP2D6PM型患者对于文拉法辛不耐受，服用37．5mg/d剂量的文拉法辛可引发不良反应而停止用药。YuBN等对中国人群研究表明，CYP2C19PM型患者，服用西酞普兰后出现恶心、呕吐以及嗜睡的不良反应，这可能跟突变者体内西酞普兰的药物蓄积以及对西酞普兰的耐受性差相关。目前，已发现CYP2C19、FKBP5、CYP2D6、MC4R、ANKK1、SCN2A、ABCB1、UGT1A4、DRD1、COMT、UGT2B15等多个基因与舍曲林、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、文拉法辛、托莫西汀、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平等药物的临床疗效及不良反应密切相关。美国FDA已于年批准了对CYP2D6、CYP2C19的基因检测，用于指导用药。国家药品监督管理局（NMPA）已经批准氟西汀、舍曲林、西酞普兰等药物基因检测试剂盒应用于临床，为抑郁症精准治疗提供有效工具。随着人类对基因组和抑郁症药物基因组研究的深入，药物基因组学能更精准地帮助抑郁症患者提高药物的疗效、同时减少或避免药物的*副作用。参考资料：[1]中国抑郁障碍防治指南（）[2]王汝展.精神类药物基因组学研究进展[J].精神医学杂志,(1期)[3]苑杰李心桐刘颖王静.抗抑郁药物起效时间的研究进展[J].神经疾病与精神卫生,年(8期)[4]MalhiGS,MannJJ.Depression.Lancet.Nov24;():来源：康黎医学
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