SaraRobinson,MSN,RN,PMHNP-BC,JohnJ.Miller,MD
讨论了患者使用?L-甲基叶酸的原理和历史，然后分享了三个?L-甲基叶酸可能导致躁动和躁狂的案例。
L-甲基叶酸通常作为一种安全的增强剂用于单相抑郁症的抗抑郁药无反应患者，几乎没有副作用。尽管在大多数情况下这可能是正确的，但与任何治疗一样，尽管很少见，但存在可能很大的风险。目前，关于?L-甲基叶酸对单相和双相抑郁症的疗效和耐受性的双盲安慰剂对照随机临床试验的已发表文献很少。本文讨论了在此类患者中使用?L-甲基叶酸的原理和历史，然后分享?L-甲基叶酸可能导致躁动和躁狂的案例。
L-甲基叶酸
在人类中，叶酸（即维生素?B9）是?13种必需维生素之一。低血清叶酸和低红细胞?(RBC)叶酸水平是重度抑郁症?(MDD)的独立危险因素；它们还与更严重的抑郁发和对抗抑郁治疗的反应不佳有关。母亲在受孕前和整个怀孕期间缺乏叶酸已被证明会增加发育中胎儿神经管缺陷和先天性异常以及母亲周围神经病变和贫血的风险。正在进行的精神病学和产科研究支持使用生物活性形式的叶酸?L-甲基叶酸口服给药。L-甲基叶酸被?FDA批准作为抗抑郁增强的药物补充剂。L-甲基叶酸的使用允许临床医生绕过叶酸转化为?L-甲基叶酸的关键代谢步骤，特别是通过亚甲基四氢叶酸还原酶?(MTHFR)将亚甲基四氢叶酸还原为?L-甲基叶酸。MTHFR是该过程中的限速步骤，重要的是，MTHFR酶活性具有广泛的功能，取决于其在三个核酸位点的遗传多态性最重要的是：CC（活性良好）、CT（活性降低）、和?TT（活性差）。L-甲基叶酸是唯一可以穿过血脑屏障的叶酸形式，它在单胺血清素、多巴胺和去甲肾上腺素生成所需的单碳循环代谢途径中发挥重要作用。
有效性和耐受性的证据
Papakostas及其同进行了一项随机研究，将?L-甲基叶酸作为对选择性血清素再摄取抑制剂有部分反应或无反应的?MDD患者的辅助治疗。75名患者每天接受?15毫克?L-甲基叶酸治疗?60天。研究结果表明，与安慰剂相比，L-甲基叶酸明显更有效。SSRI加?15mgL-甲基叶酸组的缓解率为?32.3%，而?SSRI加安慰剂组的缓解率为?14.6%。在?SSRI中加入?15mgL-甲基叶酸以达到缓解所需的治疗次数为?6。总体而言，L-甲基叶酸耐受性良好，副作用最小；L-甲基叶酸/SSRI组的一名患者出现躁狂症状，导致患者停药。在一项为期?12个月的开放标签继续研究中跟踪了原始急性治疗队列的一个子集，在该研究期间，门诊患者接受了?15毫克?L-甲基叶酸和一种?SSRI治疗。7研究人员报告了“高反应率、缓解率和恢复率”，以及总体安全性、耐受性和良好的依从性。
双相抑郁
不幸的是，很少有关于使用?L-甲基叶酸治疗双相?I型抑郁症?(BD-I)的研究。为了解决这一未满足的需求，Nierenberg及其同事8创建了双相抑郁症患者的开放标签注册。患者照常接受治疗以及每天?15毫克?L-甲基叶酸，持续?6周。研究前药物包括锂、拉莫三嗪、喹硫平、丙戊酸盐、鲁拉西酮、左旋甲状腺素、右旋糖酐和缓释哌甲酯在第?6周，蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表有?50%或更大的改善，研究的?10名患者中有?6名治疗前平均得分为?23.4，治疗后平均得分为?13.9。值得注意的是，研究人员指出，一名患者“YMRS（年轻躁狂量表）恶化并可能出现躁狂发作。”考虑到这一点，我们展示了三个患有情感障碍的女性案例，两个患有?MDD，一个患有?BD-I。在用?15毫克?L-甲基叶酸增加他们不同的精神药物治疗方案后不久，所有三人都出现了急性躁动症状。在所有?3例中，在停用?L-甲基叶酸后，躁动迅速改善。
案例?1
“杰西”是一位?63岁的已婚白人妇女，她因多发性硬化症而残疾。她与抗药性?MDD斗争了好几年，没有证据表明双相素质。她接受了许多抗抑郁药物试验，包括治疗剂量的苯乙肼、氟西汀、舍曲林、去甲替林、依他普仑、米氮平、文拉法辛、维拉佐酮、沃替西汀和度洛西汀；所有这些都失败了。MTHFR基因的药物基因组学测试与该酶?(CT)的活性降低一致。决定每天用?15mgL-甲基叶酸增加度洛西汀。坚持了几天后，她的丈夫打电话报告说她变得异常易怒和激动。无法识别可识别的情境压力源、物质使用、新药物或医疗疾病。她的长期病史包括多发性硬化症、高脂血症、骨质疏松症、神经源性膀胱和高血压。停用?L-甲基叶酸后不久，烦躁和激动就消失了。在获得进一步的病史后，患者报告了先前泼尼松治疗引起的轻躁狂样不良反应。没有其他双相谱系症状史。
案例?2
“Leslie”是一名?43岁的已婚白人女性，她有抗药性?MDD和多次抗抑郁药失败的病史。这些试验包括丙咪嗪、帕罗西汀、舍曲林、依他普仑、度洛西汀、文拉法辛和氟西汀。她的病史对多发性硬化症、哮喘和偏头痛很重要。她服用了足够长的?毫克文拉法辛?XR，但当每天添加?15毫克?L-甲基叶酸时，她的抑郁症状反应不佳。六周后进行随访，她报告说她对?L-甲基叶酸的体验很糟糕，称自己感觉“激动和好斗”。
案例?3
“苏珊”是一位?5??6岁的离异白人母亲，有长期双相情感障碍病史，曾出现抑郁症。她之前曾有过躁狂发作、复杂的躁狂症伴精神病和抑郁症，并因反复躁狂发作和精神病症状多次住院治疗；她最近一次住院是在当前抑郁症发作前?15年多。在过去的几年里，通过卡马西平和口服/depo注射氟哌啶醇的组合，她的症状得到了相当好的控制。慢性残留症状包括情绪明显平缓、快感缺乏和基线时情绪极度压抑。作为她工作的一部分进行了药物基因组学测试，结果显示她的?MTHFR基因测试为纯合子(TT)，这表明酶活性较差。开始了每天?15毫克?L-甲基叶酸的试验，以针对顽固的抑郁症状。
患者在开始使用?L-甲基叶酸后几天打来电话，描述感觉不适、烦躁且似乎有点偏执。她被指示停用?L-甲基叶酸，这些症状在几天内消失。她报告说，在停用?L-甲基叶酸后，她很快就感觉更像自己了。她形容这次短暂的试验很可怕，并表示她“再也不会服用（L-甲基叶酸）。”
讨论
这些案例表明，单相或双相抑郁症患者在开始试用?15毫克?L-甲基叶酸后不久可能会出现躁动。在所有三种情况下，在停用?L-甲基叶酸几天后，躁动就解决了，这支持了它导致了躁动的可能性。有趣的是，这两名?MDD患者均诊断为多发性硬化症。然而，这很可能是巧合。所提供的研究结果是初步的，旨在提高临床医生的认识，即?L-甲基叶酸可能导致易感个体的躁动、易怒和可能的轻躁狂、混合性躁狂症或躁狂症的症状。唯一可以得出的具体结论是，需要精心设计的临床试验来发现与?L-甲基叶酸相关的罕见但潜在的重大不良事件。没有关于使用?L-甲基叶酸标签外治疗双相抑郁症的风险/益处/不良反应的临床数据。这是一个严重的信息缺乏，因为许多最终被诊断为双相情感障碍的患者最初接受了单相抑郁症的治疗——有时长达数年甚至数十年。Papakostas及其同事的研究表明，7.5毫克?L-甲基叶酸作为增强剂在对?SSRI无反应的?MDD患者中的表现并不优于安慰剂，而每天?15毫克的?L-甲基叶酸与安慰剂显着不同。L-甲基叶酸对?BD-I的有效性和不良事件的剂量反应是未知的。
未来评估用?L-甲基叶酸增强抗抑郁药的临床后果的研究应包括：
1.单相抑郁和双相抑郁的大型安慰剂对照临床试验，以确定不同患者群体中所需的伤害数量，以及双相患者所需的治疗数量。
2.用?L-甲基叶酸增强非?SSRI抗抑郁药以确定当?SSRI用?L-甲基叶酸增强时?MDD中看到的改善是否可推广到所有抗抑郁药。
3.?对双相抑郁症患者的?L-甲基叶酸剂量范围进行评估，以确定哪些剂量（3.75毫克、7.5毫克、15毫克）是有益的，哪些是有害的。
这三个案例说明了佐剂?L-甲基叶酸引起的躁动、易怒和可能发生的轻躁狂的罕见但可能的副作用。所审查的出版物报告了一名患者在服用?L-甲基叶酸/SSRI治疗单相抑郁症时出现躁狂症状6和一名患者在将?L-甲基叶酸添加到治疗潜在双相抑郁症的方案中时出现?YMRS增加和可能的躁狂发作紊乱。8?L-甲基叶酸的这种激活与其假定的作用机制一致，特别是增加大脑中去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的水平。
结论
L-甲基叶酸是一种生物活性形式的叶酸，可穿过血脑屏障，已被证明可有效增加对?SSRI单药治疗无反应的?MDD患者的?SSRIs；并且它也已被证明通常具有良好的耐受性。它在双相抑郁症中的增强作用仍有待确定。虽然目前的数据有限，但临床医生和患者应该意识到?L-甲基叶酸可能会增加躁动并可能导致轻躁狂/躁狂发作的可能性。
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