前言
遗忘型轻度认知障碍（amnesticmildcognitiveimpairment,aMCI）是一种认知缺陷状态，其严重程度不足以满足阿尔兹海默症（Alzheimer’sdisease,AD）的诊断标准(Winbladetal.,)，但是进展为AD的可能性极高(Palmeretal.,)。因此，在AD的早期预防过程中，确定能够预测从aMCI向AD转换的生物学指标是具有及其重要的临床意义的.在过往的研究中，人口统计学(Tokuchietal.,)，临床症状(Mazzeoetal.,),认知行为(Julayanontetal.,),神经影像(Yuanetal.,)和遗传信息(Rodriguez-Rodriguezetal.,;Adamsetal.,)均曾被提出可以做为这样的预测指标。例如，重度抑郁症（majordepressivedisorder,MDD）病史(Jorm,)，抑郁症状(Kidaetal.,;Mouraoetal.,;Sacuiuetal.,;Barcaetal.,)以及MDD的并存诊断(ModregoandFerrandez,)均可以增加aMCI向AD的转换风险。但是，鲜有研究报导这其中的生物学原因。
紧张的生活事件（Parketal.,）和人际功能障碍（Hamesetal.,）这样的社会心理因素在MDD中具有重要作用，此外，全基因组关联研究揭示了遗传因素在MDD中的重要作用(Ripkeetal.,)。MDD与aMCI向AD转换紧密相关的原因之一可能是MDD与AD具有许多共同的遗传变异(Skoogetal.,;Yeetal.,)。另一种可能性也许是MDD和AD的特异性遗传变异可以在不同发育阶段通过不同机制影响相同的生物途径，过程，细胞或结构等。因此，本研究旨在探索MDD特异性累积遗传风险是否可以预测aMCI患者向AD的转换。如果可以，我们则进一步探索预测效应背后可能存在的神经生物学机制。
MDD的累积遗传风险可以通过该疾病的多基因风险评分（PRSMDD）来评估（Milaneschiet.al，），并且可以通过PRSAD评估AD的累积遗传风险（Sabuncuetal.,）。虽然许多研究使用PRSMDD预测MDD（Holmesetal.,;Milaneschietal.,;Gibsonetal.,;Qiuetal.,），使用PRSAD预测AD（Escott-Priceetal.,;Morminoetal.,）和aMCI到AD的转换风险（Rodriguez-Rodriguezetal.,;Adamsetal.,），但是目前仍然没有研究应用PRSMDD来预测aMCI向AD的转换风险。为了排除PRSMDD对转化的预测作用是由MDD和AD共有的遗传变异所导致的可能性，本研究通过排除这两种疾病的常见遗传变异，仅应用MDD特异性遗传变异（PRSsMDD）来预测aMCI向AD的转换风险。如果存在显著的预测效应，则进一步研究这种预测效应背后的神经解剖学机制。本研究使用两种生物信息学方法将确定的遗传变异体精细定位到基因中，为了进一步鉴定这些基因的潜在功能，进行基因富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析。最后，应用时空表达和细胞类型特异性表达分析探索这些基因显著表达的关键发育期和细胞类型。研究设计流程图如图1所示。全文链接可见