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一年时间，篇，我们一起总结抑郁症的研究进展
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01
重度抑郁症前额叶皮层的单核转录组可影响少突胶质细胞的前体细胞和兴奋性神经元
关键词：基因表达；OPC；神经元；单核转录组；前额叶
重度抑郁症（MDD）对全球的疾病负担有着巨大影响，影响了全球数百万人，并在近三十年来一直是致残的主要因素之一。先前MDD相关的分子研究采用的是患者死后脑组织的整体匀浆，此方法埋没了单个细胞类型内基因表达的变化。本研究针对单核转录组，探查了患有MDD（n=17）的男性个体和健康对照组（n=17）的背外侧前额叶皮层约80,个细胞核。研究鉴定出了6个细胞簇，其中有超过60％的簇之间存在基因表达的差异。
本实验发现，最主要的失调发生在深层兴奋性神经元及不成熟的少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyteprecursorcells,OPC）中，几乎占所有基因表达变化的一半（47％）。这些结果凸显了分析该疾病中各细胞类型作用的重要性，并为确定新的研究途径和新的治疗靶标提供了机会。
分类鉴定细胞类型
参考文献：Nagy,C.,Maitra,M.,Tanti,A.,Suderman,M.,Théroux,J.F.,Davoli,M.A.,...Pavlidis,P.(00).Single-nucleustranscriptomicsoftheprefrontalcortexinmajordepressivedisorderimplicatesoligodendrocyteprecursorcellsandexcitatoryneurons.NatureNeuroscience,1-11.doi:doi.org/10./s-00--y
译者：Lenore
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通过5-HT能神经元脂联素受体AdipoR1调控抑郁相关行为关键词：5-HT、脂联素受体、mPFC、海马
脂联素是一种脂肪细胞来源的激素，其功能广泛，超出了代谢控制的范围。我们之前报道过脂联素在大脑中起调节抑郁相关行为的作用。然而，其潜在的神经机制尚不清楚。
我们发现脂联素受体1(AdipoR1)在中缝背核(DRN)中表达，并可与色氨酸羟化酶(TPH：5-HT神经元的标记物)共定位。5-HT神经元中AdipoR1的选择性缺失可导致雄性小鼠的快感缺乏（表现为对雌性小鼠嗅尿时间和对糖精偏好减少），雌性小鼠的行为绝望，以及应激增加导致的雄性和雌性小鼠对蔗糖的偏好降低。在缺乏AdipoR1的5-HT神经元的雄性(而非雌性)小鼠中，在DRN及其两个主要投射区域，即海马和内侧前额叶皮层mPFC中，TPH的表达水平下调，同时5-HT免疫反应活性降低。
此外，5-羟色胺转运蛋白（SERT）的表达在雄性小鼠的DRN的两个投射场中均被上调，但在雌性小鼠中仅有mPFC中被上调。这些变化可能导致5-HT合成减少和/或5-HT再摄取增加，从而降低5-HT传递。在条件敲除的雄性小鼠中观察到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀增强了行为反应，但地西帕明（选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）则未出现行为增强，支持了抑郁症相关表型下的5-HT传递缺陷。我们的结果表明，脂联素通过AdipoR1受体作用于5-HT神经元，以性别依赖的方式调节抑郁相关行为。
选择性删除5-HT能神经元中的AdipoR1后，对mPFC和海马中5-HT、SERT免疫反应性的影响，以及氟西汀和地西帕明对行为反应的影响
参考文献：LiC,MengF,GarzaJC,etal.Modulationofdepression-relatedbehaviorsbyadiponectinAdipoR1receptorsin5-HTneurons[publishedonlineaheadofprint,00Jan4].MolPsychiatry.00;10./s-00--0.doi:10./s-00--0
译者：Sheena
03
多巴胺能系统参与3-苯基-4-(苯基硒)异喹啉的抗抑郁作用
关键词：多巴胺；异喹啉；单胺氧化酶
抑郁症是一种以情绪和情绪失衡为特征，并伴有单胺能信号传导的减少的严重精神疾病。单胺氧化酶抑制可导致脑内单胺能神经递质水平升高。根据我们之前的研究，3-苯基-4-(苯基硒)异喹啉(PSI)是一种选择性、可逆的单胺氧化酶MAO-B抑制剂。
本研究在小鼠强迫游泳实验(FST)中研究了单PSI剂量对小鼠大脑MAO活性的体外抑制作用及其抗抑郁作用。此外，还评价了多巴胺能系统对PSI抗抑郁作用的贡献。为此，将PSI溶于菜籽油中，用成年C57Bl/6雄鼠测定MAO活性抑制的时间-过程(0.5-4h)和剂量反应(5-mg/kg,10ml/kg，灌胃)曲线。单PSI剂量(mg/kg)给药8小时后小鼠全脑MAO-B活性受到抑制，但未改变MAO-A活性。在PSI给药(mg/kg)0.5、8和4小时进行FST，但其抗抑郁作用仅在治疗后0.5和8小时出现。最后，通过使用多巴胺受体拮抗剂SCH、氟哌啶醇和舒必利，证明多巴胺能系统在PSI类抗抑郁作用中的作用。因此，mg/kg的单PSI剂量在FST给药后0.5和8小时后对小鼠有抗抑郁作用。此外，抑制大脑MAO-B活性和调节多巴胺受体有助于小鼠PSI的抗抑郁样作用。
PSI剂量(mg/kg)和多巴胺受体拮抗剂对PSI给药0.5h后在FST实验中对第一静止潜伏期(a)和总静止时间(B)的影响。数据以均数±标准差表示，每组6只动物。
参考文献：T.B.Sampaio,etal.Dopaminergicsystemcontributiontotheantidepressant-likeeffectof3phenyl-4-(phenylseleno)isoquinolineinmice.BehaviouralBrainResearch(00).译者：He04
反复经颅磁刺激和氟西汀对慢性不可预测应激大鼠模型中脑脂质组的影响
反复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）的抗抑郁作用已得到广泛研究。越来越多的证据表明，脂质组成的变化可能与抑郁症的发病机制有关，并且可能是治疗的靶向机制。但是，尚未有研究关于rTMS对脂质成分的影响以及与抗抑郁药如氟西汀（Flx）相比这些作用之间的差异。在大鼠中使用慢性不可预测应激（chronicunpredictablestress，CUS）模型，使用基于质谱的脂质组学方法评估rTMS和Flx治疗的抗抑郁作用，并评估海马和前额叶皮层（prefrontalcortex，PFC）中脂质组成的变化。结果发现：rTMS和Flx治疗均改善了CUS诱导的抑郁样行为。此外，海马中CUS所诱导的脂质成分的变化，主要是甘油磷脂，鞘脂和甘油脂的变化，比其在PFC中观察到的变化更明显。CUS导致PFC中0个含碳脂肪酰基和多不饱和脂肪酰基水平降低，而酰基肉碱（acylcarnitines，AcCa）水平在海马和PFC中都降低。值得注意的是，rTMS处理对由CUS诱导海马中甘油磷脂和鞘脂的组成改变具有比Flx更大的影响，而Flx相比rTMS则更大程度地减轻了由CUS诱导的其在PFC中的改变。但是，它们都无法将脂肪酰基和AcCa恢复至基线水平。总之，脑脂质组的调节可能与rTMS和Flx的抗抑郁作用有关，这些治疗在海马和PFC内诱导脂质成分变化的程度可能解释了它们的不同抗抑郁作用。参考文献：Shan-shanXue,etal.,Theimpactofrepetitivetranscranialmagneticstimulationandfluoxetineonthebrainlipidomeinaratmodelofchronicunpredictablestress,ProgressinNeuro-PsychopharmacologyandBiologicalPsychiatry,Volume10,30August00,.译者：Navy05
青少年居住地的流动性、遗传易感性与其患上精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症的风险之间的关系
关键词：流行病学；地理位置流动性；精神分裂症；重度抑郁症；双相情感障碍
背景：在成长过程中，尤其是青少年时期，居住地的流动性与个体的多种负面心理健康问题相关。但是，我们目前尚不清楚这种相关是否会被未测量到的家庭因素（包括遗传易感性）所混淆。
目的：本文中我们使用了一项基于人群的病例队列研究来评估精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症的多基因风险得分（PRS）是否与10-14岁个体的居住地流动性相关，并且还评估了PRS和精神障碍的父母患病史是否共同解释了居住地流动性与各类心理障碍之间的相关。
方法：我们通过丹麦民事和精神病登记处之间的联系，获得了出生于-年的一个随机人群样本（n=），并且获得了病例的相关信息（n=精神分裂症，n=双相情感障碍，n=重度抑郁症）。我们还从丹麦新生儿筛查生物库中获得了被试的全基因组数据，同时依据独立的大型元分析结果计算了PRSs。
结果：精神分裂症和重度抑郁症的PRSs与搬家1次（精神分裂症的优势比为1.07，95%置信区间1.00-1.16；重度抑郁症的优势比为1.10，95%置信区间1.04-1.17）呈微弱的相关关系，但与搬家次，3次或更多的次数不相关。居住地流动性与各类心理障碍都呈正相关，并且更多的搬家活动与更大的心理障碍风险相关。对PRS的调整可以使相关程度略有下降。共同调整PRS和父母的精神障碍病史后，相关关系的估计值减少了5-11%。在完全调整的模型中，居住地流动性与所有三种精神疾病呈现相关关系；风险比的范围从1.33（95%置信区间1.08-1.6；搬家一次和双相情感障碍）到3.05（95%置信区间1.9-4.86；三次或多次的搬家活动和双相情感障碍）不等。
结论：居住地流动性与精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的相关似乎不能归因于本研究中测量的遗传易感性。居住地流动性的相关关系之所以受到潜在家庭因素的影响，可能本质上主要还是环境问题。
随机人群亚组中精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的遗传易感性与10-14岁个体居住地流动性之间的相关关系
参考文献：PaksarianD,TrabjergBB,MerikangasKR,etal.Adolescentresidentialmobility,geneticliabilityandriskofschizophrenia,bipolardisorderandmajordepression[J].TheBritishJournalofPsychiatry,00:1-7.译者：UTCS06
胍丁胺在阿兹海默症小鼠中减轻抑郁样行为及海马区神经炎症
关键词：胍丁胺，阿兹海默症，抑郁症，乙醇，咪唑啉受体，β-淀粉样蛋白
广泛的临床证据以及实验研究发现在阿兹海默症患者中，普遍同时患有抑郁症以及心绪障碍。但其中涉及的神经化学变化却并不明确。因此，理解其中的神经学机制对于开发具有调节或治疗与阿兹海默症共病抑郁症作用的相关药物来说是十分重要的。本研究旨在探索胍丁胺能系统（agmatinergicsystem）在β-amyloid(Aβ1-4)肽段引起的抑郁症小鼠中所扮演的角色，其中小鼠的抑郁样行为使用强迫游泳实验（forcedswimtest,FST）进行检测。
在进行诱导8天后，Aβ1-4肽段注射小鼠中产生了抑郁样行为，主要表现在强迫游泳实验中静止时间增加，以及相较于control小鼠肽段注射小鼠中前炎症细胞因子IL-6以及TNF-α表达的显著性升高。而在诱导时的第8-7天每天一次分别使用胍丁胺（agmatine,0-40?μg/rat,i.c.v.），莫索尼定（moxonidine,50?μg/rat,i.c.v.），-BFI（0?μg/rat,i.c.v.），L-精氨酸（L-arginine,80?μg/rat,i.c.v.）均能够显著性降低Aβ1-4肽段注射后小鼠中的抑郁样行为以及神经炎症因子表达水平。胍丁胺在Aβ1-4肽段注射小鼠中引起的抗抑郁效果，能够被次有效剂量（sub-effectivedoses）的咪唑啉受体I1（imidazolinereceptorI1）激动剂莫索尼定（5?μg/rat,i.c.v.），以及咪唑啉受体I（imidazolinereceptorI）激动剂-BFI（10?μg/rat,i.c.v.）显著性加强。另一方面，使用咪唑啉受体I1抑制剂依法克生（efaroxan,10?μg/rat,i.c.v），以及咪唑啉受体I抑制剂咪唑克生（idazoxan,4?μg/rat,i.c.v.）则能够完全阻断胍丁胺在小鼠中的抗抑郁效果。另外，在β-淀粉样蛋白（β-amyloid）注射小鼠中胍丁胺的水平相较于control小鼠也显著性降低。
总体来说，本研究表明在β-淀粉样蛋白诱导的小鼠抑郁样行为中，内源性的胍丁胺能系统以及咪唑啉受体系统具有着重要作用。并且实验数据也暗示了胍丁胺可能是AD相关抑郁症及并存病的潜在治疗靶点。
实验流程简易示意图
参考文献：Kotagale,N.,Deshmukh,R.,Dixit,M.,Fating,R.,Umekar,M.,Taksande,B.(00).AgmatineAmelioratesManifestationofDepression-likeBehaviorandHippocampalNeuroinflammationinMouseModelofAlzheimer’sdisease.BrainResearchBulletin.