抑郁症常用治疗方法与特点
目前,抑郁症的常用治疗方法有药物治疗、心理治疗和电休克治疗。药物治疗是目前治疗抑郁症的主要方法,但在实际应用过程中有相当一部分患者不接受药物治疗,且20%～30%的患者对抗抑郁药治疗缺乏疗效,50%缺乏良好疗效,另外抗抑郁药的不良反应比较普遍,如SSRI性功能障碍的发生率可以高达30%。心理治疗是有效方法之一,且易得到患者的认可,但它以建立特殊的医患关系为前提,且这个过程需要一定时间,因此起效较慢。ECT主要适用于症状严重的患者,且治疗前需接受麻醉或服用肌松药,治疗中经常出现突发性痉挛,诱发癫痫可能,治疗后可能造成患者记忆力损伤等。
rTMS（重复经颅磁刺激）技术很大程度上是针对电刺激的缺陷而发展起来的,相比于传统电刺激.它具有不少优势,如更容易实现颅脑深部刺激;人体不适感很小;与人体无接触,对人体的伤害极小,属于无创检查和无创治疗。
抑郁症的发生机制及其rTMS刺激部位
抑郁症是一种临床常见的情感障碍性精神疾病。一般认为它的发生与不同程度的五羟色胺(5-ＨＴ)功能降低及局部脑血流(ｒＣＢＦ)减低有关。另外,谷氨酸等氨基酸递质在其发生机制中也扮演了重要角色,兴奋性/抑制性氨基酸失衡可导致抑郁行为的发生。
通常认为大脑皮质左前额叶背外侧区参与正性情绪的产生和调节,右前额叶背外侧区参与负性情绪的产生和调节。抑郁症患者左侧DLPFC功能异常减弱,右侧DLPFC功能异常增强。因此,在理论上通过改善患者的前额叶背外侧区功能可以改善患者的情绪障碍。Fitzgerald等研究证实rTMS刺激可以激活患者的DLPFC区,Mitchell认为rTMS高频率刺激左侧DLPFC区或者低频率刺激右侧DLPFC区,均有可能起到治疗抑郁症的效果。
鉴于前额叶和边缘系统被认为是最重要的情感调节区,结合功能显像、局部脑血流及实际临床应用,目前认为左额叶前部背外侧是TMS治疗抑郁症的最佳靶位。
rTMS治疗抑郁症的可能机制
对rTMS治疗抑郁症的确切机制目前尚不清楚,Bickford等在年首先提出rTMS可能影响人的情感。目前实验研究证实这可能与脑血流和脑代谢的改变、脑内单胺类递质水平改变有相关。其后诸多研究结果表明,与ECT相似,左额叶TMS有抗抑郁作用,但多为低频、低强度刺激。
Pogarell等用I-碘苯甲酰胺(IBZM)标记重性抑郁症患者体内多巴胺Ｄ2受体,用SPECT动态观察,发现经rTMS刺激后,IBZM标记的多巴胺Ｄ2受体数量明显下降(Ｐ=0.01),IBZM标记的下降可能是因为前额rTMS引起内源性多巴胺的释放的结果。
rTMS对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体,包括五羟色胺(5-ＴＨ)、5-ＴＨ2、5-ＴＨ1Ａ、Ｎ-甲酰-Ｄ-门冬氨酸(NMDA)等受体及调节神经细胞兴奋性的基因表达有明显影响。特别是高频刺激(15-25Ｈｚ)可能导致局部代谢水平增高;这些效应均显示rTMS对抑郁症具有潜在的治疗作用。目前,应用最多的方法是以高频率刺激患者的左侧DLPEC。Belmaker等对抑郁模型大鼠用rTMS治疗,他们使用ＣＲＲＭＳ刺激器、高频(25Ｈｚ)、阈刺激,持续时间2ｓ,共50次;持续rTMS治疗7～10ｄ,对rTMS治疗组大鼠各脑区内单胺递质含量研究,结果显示:在额叶皮质多巴胺含量减少26%±2.8%,其转化率增加;而在纹状体及海马多巴胺含量分别增加18%±0.8%和25%±1.5%,其转化率均降低,5-ＨＴ及5-羟吲哚乙酸(5-ＨＩＡＡ)含量也增加。同时发现rTMS诱导大脑皮质β肾上腺素能受体密度降低(Ｐ0.05)。Ｂｅｎ-Ｓｈａｃｈａｒ等在抑郁症动物模型研究中发现,低频、高频rTMS均能改变动物的行为,并且rTMS10ｄ后β肾上腺素能受体水平在额叶皮质明显上调而在纹状体下调,5-ＨＴ受体在额叶皮质呈下调。Ｊｉ等报道rTMS较ECT有明显不同的即刻早期基因表达,尤其在抑郁模型大鼠丘脑PVT核明显,它可能是rTMS激活特异区域神经细胞从而调节神经细胞兴奋性的证据之一。
另外,应用rTMS治疗抑郁症时,刺激前额叶背外侧区,可能还具有如下效应:通过额叶-扣带回-皮质下核团神经回路激活扣带回、壳核、海马和丘脑,通过胼胝体激活对侧相应区域,增强纹状体和中脑边缘系统区域的多巴胺释放,提高患者血清中的BDNF水平。
rTMS可以调节大脑皮质的生物电活动,增强脑组织的兴奋性,进而产生广泛的生物效应。叶青等研究表明低频rTMS治疗抑郁症与其降低海马β1和β2肾上腺素受体有关。但是低频rTMS如何通过降低海马β1和β2肾上腺素受体而起到抗抑郁作用不清楚,由于rTMS的生物效应广泛而复杂,且抑郁症牵涉众多的递质、调质和神经肽等,而且在受体后的信号传导网络途径中还有复杂的多种影响因素。但有研究显示其可能与脑内氨基酸递质水平的改变有关。Michael等研究结果高频rTMS对刺激点附近的额叶及较远的脑区皮Glu水平有明显影响,而且刺激前皮质Glu水平愈低,刺激后皮质Glu水平愈高。Zangen等的研究发现,经颅磁刺激刺激前额皮质后复核多巴胺和谷氨酸水平显著增高,提示多巴胺和谷氨酸水平的改变可能在经颅磁刺激的抗抑郁效应中发挥重要作用。
Cohrs等报道rTMS明显延长抑郁症患者快速眼动rapideyemovement,REM)睡眠和非REM至REM周期,提示rTMS可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁症状。
Conca等报道抑郁症患者存在左额叶的局部低血流灌注,经rTMS治疗后,患者左额叶的局部低血流灌注现象得到改善,从而改善抑郁症状。
有单光子断层成像(SPECT)研究表明,抑郁症患者前额叶经颅磁刺激后附近皮质活动增加,而远处前扣带回和颞极前部的活动减少。
rTMS治疗抑郁症的应用研究
自从年Hoflich第一次应用rTMS技术治疗抑郁症以来,rTMS可能会成为针对抑郁症除电休克以外的重要非药物及无创性治疗。有学者认为rTMS有望成为抑郁症的最佳治疗方法。
Belmaker等对抑郁模型大鼠用rTMS治疗,他们使用CRRMS刺激器、高频(25Ｈｚ)、阈刺激,持续时间2ｓ,共50次;持续rTMS治疗7～10ｄ,见其与ＥＣＴ相似,均可改善去水吗啡诱导的刻板症、减少Porsoh游泳试验中固定不动的时间、提高连续刺激导致惊厥的阈值。Sachdev等对抑郁模型大鼠使用1～25Ｈｚ之间不同频率的rTMS治疗,结果发现高频与低频rTMS治疗均能显著减少大鼠强迫游泳不动的时间,二者之间差异无统计学意义,表明频率为1～25Ｈｚ之间的rTMS治疗有显著的抗抑郁作用。Tsutsumi等也发现,磁刺激组大鼠接受rTMS后强迫游泳试验中不动时间较刺激前及抑郁模型组模拟磁刺激后均显著降低,差异有统计学意义(Ｐ0.01)。这提示rTMS能有效改善抑郁大鼠的抑郁行为,对抑郁症具有治疗作用。George等对6例高度耐药性的双相和单相抑郁症患者用rTMS进行开放性研究,他们使用高频率(20Ｈｚ)、低强度(运动阈值的80%)左额叶皮质刺激,持续时间2ｓ,刺激20个序列,每个序列之间至少休息1ｍｉｎ,共5ｄ;用汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionratingscale,HDRS)评分,发现2例患者有一定进步,ＨＤＲＳ评分减少26%。Pascual-Leone等对17例符合ＤＳＭ-Ⅲ-Ｒ诊断标准的重型抗药性抑郁症患者进行随机、双盲、对照研究,使用DandtecMagpro8字形线圈,刺激频率10Ｈｚ,阈刺激,持续时间10ｓ,刺激20个序列,每个序列之间休息1ｍｉｎ,连续5ｄ为1个疗程,共5个月,刺激部位分别为左右背外侧前额、中前额(并选不同皮层区为对照),治疗期间每周用ＨＤＲＳ和贝克抑郁自评问卷(Beckdepressioninventory,BDI)评分;结果发现刺激左背外侧前额可使ＨＤＲＳ评分由25.2分减少至13.8分(Ｐ0.01),ＢＤＩ评分由47.9分减少至25.7分(Ｐ0.01),其中11例患者在最初2周症状有明显改善,而右背外侧前额无效。
Martin对14宗rTMS治疗抑郁症的随机对照研究进行了ｍｅｔａ分析,对Hamilton评分进行统计分析,结果显示,在治疗期的前2周内治疗组和对照组有差异有统计学意义,而2周后评分差异无统计学意义。Couturier于MEDLINE检索了-年间的87宗高频rTMS治疗抑郁症的随机对照研究,对符合纳入标准的6宗进行meta分析,结果显示高频rTMS治疗组与对照组差异无统计学意义。国内王东等对PSD患者连续进行为期15次rTMS治疗对照研究,结果表明rTMS可改善PSD的重症抑郁症状,明显优于假刺激对照组。