临床白癜风研究专家 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_6515633.html康宁用“心”做反应
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背景介绍
阿米替林是一种三环类的抗抑郁药，同时可以治疗偏头疼，紧张性头痛，焦虑症。它对于5-羟色胺转运蛋白以及去甲肾上腺素转运体也表现出相当的活性，且它也可以作为钠，钙，钾离子通道阻滞剂。
图1.阿米替林1及其C-C键的形成过程
从上图所示，阿米替林的合成是以二苯并环庚酮3为基本骨架实现的。二苯并环庚酮3的制备是先通过2苄位溴的锂卤交换完成Wurtz偶联，接着发生苯环上的锂卤交换生成苯甲酸衍生物，最后经过Parham环化反应得到。二苯环庚酮3经过格氏加成和脱水消除反应得到阿米替林。
挑战和解决方案
阿米替林的合成有两个挑战：
精准的时间控制实现三个不同金属锂化反应，完成C-C键的构筑。
CO2气体的引入实现气液反应。
连续流技术因其对化学反应传热传质的强化作用和对反应时间的精准控制从而为安全高效处置含有高活性不稳定中间体的反应提供了全新路径，同时其能实现化学反应的多步连续化合成。
德国汉诺威大学的克什宁教授课题组采用连续流技术实现了阿米替林的多步连续化合成。
连续流技术方案
作者首先对2的苄位锂卤交换及Wurtz偶联进行了探索，具体见表1。
表1.连续流技术对Wurtz偶联的优化[a]
[a]M1为T型混合器，R1为微管道反应器。GC-MS的检测收率。[c]分离收率。
由表1可知：2的THF溶液（0.2M，流速：4ml/min）与n-BuLi的正己烷溶液（0.4M，流速：2ml/min）分别通过HPLC泵泵入混合器M1，充分混合后进入反应器R1完成反应得到5。
通过对反应温度，T型混合器内径以及材质的探究发现，在-50℃时使用内径为0.25mm的不锈钢T型混合器反应获得了79%的分离收率。
以此实验结果为基础，作者探究了3的连续化制备，具体见表2。
表2.3的连续化合成探究[a]
[a]GR：气体移除装置，R1：不锈钢反应器，R2,R3：PTFE反应器，M1：不锈钢混合器。GC-MS的检测收率。[c]分离收率。
完成Wurtz偶联后，R1出料液直接进入tube-in-tube反应器与引入的CO2进行混合反应进而在反应器R2中完成羧化反应。羧化反应的出料液与另一股n-BuLi溶液在M2中充分混合后完成环化反应制得目标产物3。
在-50℃时R2中的羧化反应效率较低，直接导致3的收率偏低，且副产物6较多，当温度升至室温并提高n-BuLi的流速时反应效果有了明显的改善。过量n-BuLi的使用可能是由于要消耗过量CO2带来的影响，因此作者在set-upA的基础上于R2之后加装了气体移除装置（gasremover）且将背压阀（BPR）移至M2之前构成set-upB。相对于间歇釜-℃，2h仅有38%~56%的收率来说，按照此装置，在-50℃时，33s的停留时间即获得了76%的分离收率。
接着作者对格氏加成反应进行了探究，具体见表3。
表3.格氏加成反应优化[a]
[a]R4：PTFE反应器，M1：不锈钢混合器。分离收率。
3的THF或Toluene溶液与9的THF溶液分别通过HPLC泵泵入混合器M3，之后在R4中完成格氏加成反应。室温条件下，30s内即完成反应并获得了约80%的分离收率。
格氏加成反应得到的叔醇需要在酸性条件下才能进行脱水消除。酸性条件对于反应器和泵均有一定的腐蚀。作者采用电磁感应加热的方式在无需加酸的情况下即完成了脱水消除，具体见图2。
图2.格氏加成，脱水消除以及阿米替林盐酸盐的连续化制备
首先格氏加成的大料由R4流出无须处理，在M4中与乙醇充分混合发生质子化，之后在电磁感应加热盒式反应器R5中仅用30s就完成了脱水消除。消除产物的粗品与HCl的异丙醇溶液在M5中充分混合发生盐化反应得到阿米替林盐酸盐。该操作相当于直接得到重结晶产品，省去了柱层析纯化步骤，同时化合物以盐的形式存在在医药应用中是很广泛的。
实验总结
作者利用连续流技术实现了抗抑郁药阿米替林的多步连续合成。
反应过程中涉及到的低温，高温，高压等条件均得到了很好的实现。
连续流技术对反应时间的精确控制实现了活性中间体（有机锂试剂）的精准反应，提高了反应选择性，大大降低了副反应的发生。
微反应器的持液量小，大大提高得了危险反应的安全性（n-BuLi参与的反应等），并得到较好的反应收率，且容易放大生产。
参考文献：AdvancedSynthesisCatalysis.,(17),-.DOI：10.2/adsc.00614.
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