专家点评SciAdv精子micro [复制链接]

刘默芳（中科院上海生化细胞所）、薛天（中国科学技术大学）责编

酶美抑郁症是人群中最为常见的一种精神障碍，被喻为“精神病学中的感冒”，全世界有1.2～2.0亿患者。有关抑郁症的生物学病因和发病机制目前尚不清楚，但普遍认为其发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，现今使用经典遗传学的手段探究抑郁症的遗传规律和易感基因遇到一定障碍，尚未发现与抑郁症遗传明确相关的基因。因此，提示需要从一个全新的遗传学方向和角度去探究、发现和解决抑郁症中的遗传学问题。越来越多的证据表明我们的生活经历、外界刺激和饮食习惯都会以表观遗传学的方式“印记”在我们的生殖细胞中，然后通过代际遗传影响子代。包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码小RNA在内的表观遗传因子被发现介导代际遗传的发生。鉴于抑郁症的发病是遗传和环境因素密切作用的结果，非常符合代际遗传的特点，提示可能可以从代际遗传的角度解释抑郁症的遗传学规律。年2月10日，南京大学陈熹/朱景宁/张辰宇合作在ScienceAdvances发表了题为SpermmicroRNAsconferdepressionsusceptibilitytooffspring的研究论文，揭示了精子microRNA介导抑郁症性状在父亲到子代之间遗传的新机制。首先，为了证明抑郁症是否存在代际遗传现象，作者构建了慢性温和应激（CMS）雄性抑郁症小鼠模型（F0代），与正常雌性小鼠交配后得到子代小鼠（F1代）。有趣的是，当静息状态下检测正常组和抑郁症F1代小鼠时，发现行为学无明显差异；在给予轻度应激后，抑郁症F1代小鼠相对正常组F1代，表现明显的抑郁样行为特征。作者又通过电生理、免疫荧光、分子水平等手段进一步证明了抑郁组F1代小鼠抑郁易感特征。这些结果表明抑郁性状的确可以通过代际遗传的方式传递到子代。进一步地，作者通过测序发现抑郁组小鼠精子小RNA谱（15-50nt）相对正常小鼠发生显著变化，其中microRNA变化最为显著，将抑郁组小鼠精子小RNA或者上调的microRNA通过显微注射的方式注射到正常小鼠受精卵后，子代出现显著的抑郁易感表型。受精卵内中和掉高表达的microRNA现在改善抑郁组子代抑郁易感症状。这些结果表明的确是精子小RNA特别是microRNA直接介导抑郁症代际遗传现象发生。最后，机制研究中，基于单细胞测序的结果发现早期胚胎中与突触信号、神经元分化、神经发生等功能相关的基因发生显著变化，生物信息学预测结合体外实验证明了抑郁症精子中上调的microRNA可显著抑制这些通路中关键基因的表达。基于此，该揭示了精子中microRNA可能在早期胚胎中通过调控神经系统发育相关基因进而导致成年子代出现抑郁易感症状的分子机制。综上结果，作者发现抑郁症存在代际遗传现象，对阐释抑郁症发生的分子机理具有重要意义，也为研究精神类疾病的遗传规律提供新的视角；阐明精子内miRNA介导的抑郁症代际遗传过程及分子机制，丰富了人们对miRNA生物学功能的认识，帮助我们更好地理解miRNA作为介质介导遗传信息传递的规律，并有潜能在未来产生针对抑郁症治疗的新药物作用靶点和治疗方式。专家点评刘默芳教授（中科院上海生化细胞所）抑郁症的成因十分复杂，并可跨代遗传。然而，患病亲本与子代高患病风险的关联机制尚不明确。随着领域内对表观遗传学认识的加深，表观调控为解析这类跨代遗传提供了可能。表观遗传调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等多重水平的调控，这些表观调控因子可通过生殖细胞进行跨代遗传。DNA甲基化是环境压力改变基因组的主要方式，其导致子代基因表达谱发生变化，从而引起后代抑郁表征。除DNA甲基化外，精子中的miRNA、tsRNA、lncRNA和一些mRNA也可通过受精过程进入受精卵，影响子代胚胎发育或造成代谢紊乱。研究发现，抑郁会引起父本精子中RNA表达谱发生变化；然而，这些变化是否与子代的抑郁表型相关尚不清楚。陈熹/朱景宁/张辰宇的工作对这一问题进行了深入探究。该研究发现，雄性抑郁症小鼠可通过精子miRNA表达谱的变化将“抑郁”的信息传递给子代小鼠，产生抑郁。为了验证上述过程中关键miRNA的直接作用，作者将“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵，发现其后代同样表现出抑郁症状；而下调这些“致抑郁”miRNA的表达则可削弱抑郁表型。后续作者结合高通量测序数据分析发现，miRNA的上调影响了早期胚胎中关键基因的表达，导致子代神经发育存在紊乱，进而使得子代在压力诱导下更易产生抑郁。上述新发现不仅拓展了我们对精子介导表观遗传的认识，同时为抑郁的跨代遗传提供了新的分子机制。尽管精子miRNA受环境影响发生变化的机制尚不明确，但该工作中发现的miRNA可响应环境压力并进行跨代遗传致子代抑郁这一现象为研究精神类疾病的遗传规律提供了新的线索。更有意思的是，作者通过人为干预精子中miRNA的表达水平，实现了对子代抑郁的治疗。这为抑郁症未来的诊断和遗传干预提供了新的靶点和思路，具有一定的临床应用潜力。专家点评薛天教授（中国科学技术大学）抑郁症是一种发病广泛、成因复杂、多脑区参与的精神疾病，而抑郁症发病的遗传因素一直是学界的研究热点。揭示抑郁症的遗传学规律将为诊断、预防和治疗该类疾病提供重要帮助。流行病学调查显示，当父亲为抑郁症患者时，子代患抑郁症的风险显著增加，这提示精子及其中储存的遗传信息有可能在抑郁症遗传中具有重要作用。然而人类流行病学的证据很难区分经典遗传、表观遗传或家庭社会经济环境等因素的贡献，因此很难给出生物学水平的因果关系。为此神经生物学家利用遗传背景明确、精神疾病造模手段标准、生存环境一致可控的小鼠动物模型来研究此类代际遗传机理。本项研究中，南京大学的研究人员在慢性温和应激或轻度慢性可变应激诱导的抑郁样雄性小鼠模型中，观察到抑郁样行为存在代际遗传现象，即父本经应激诱导为抑郁样小鼠后，其子一代出现抑郁易感性状，具体表现为：子一代小鼠在面临轻度慢性可变应激时表现出明显的绝望和快感缺乏等行为特征。对抑郁症相关脑区探究发现，抑郁样雄性小鼠子一代的下丘脑室旁核和外侧缰核神经元活性增强，而海马和内侧前额叶皮层神经元活性降低、兴奋性突触传递减弱，且上述四个脑区的抑郁症相关基因表达呈现抑郁样异常变化。进一步地，研究人员发现抑郁父代小鼠的精子小RNA发生显著变化，其可以作为“遗传介质”介导抑郁相关表观遗传信息向子代的传递；分子机制研究揭示了精子小RNA，特别是miRNA，可通过重塑早期胚胎发育基因表达，进而影响神经系统发育，导致子代抑郁易感性增高。总的来说，研究人员综合应用了包括单细胞测序在内的分子生物学、免疫荧光组织化学、电生理学和行为学等方法多水平，多维度地系统性研究了精子小RNA介导的抑郁样行为代际遗传现象，提示了一种全新的可能的抑郁症表观遗传机制，是抑郁症代际遗传领域的重要发现。此项工作只是一个起始，很多重要的问题有待回答。精子小RNA在父代经历应激诱导抑郁后变化的分子机理尚不明确，是应激操作本身还是抑郁诱导了这种变化有待理清。是体液中激素或某些物质水平变化还是睾丸中的植物神经直接操控造成精子小RNA谱的改变也很值得深入探讨。更重要的是在人类样本中研究抑郁症患者生殖细胞的表观遗传变化。如果类似机制在人类样本中得到验证，那么一个令人担忧和必须回答的问题就是现代人日益增高的社会压力应激同代际表观遗传相结合，对于人类社会不断增高的抑郁症发病率中有多大的贡献？对于这些问题的深入研究不但有助于我们对抑郁症发病机制的理解，亦有可能为抑郁症的系统防治提供可能的新的思路与手段。原文链接