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撰文︱王思珍
责编︱王思珍
抑郁症（depression）是一种常见的精神疾病，然而目前的治疗方法只对一小部分的抑郁症患者有效。因此鉴定抑郁症发病机制中潜在的病因脑蛋白、确定新的治疗靶点是必要的。
年4月12日，美国埃默里大学医学院的ThomasS.Wingo课题组（第一作者与共同通讯作者）和AlizaP.Wingo课题组合作在NatureNeuroscience上在线发表了题为Brainproteome-wideassociationstudyimplicatesnovelproteinsindepressionpathogenesis的最新研究成果。研究通过对抑郁症患者脑组织蛋白组学进行了全基因组关联分析研究（GWAS）分析，发现了与抑郁症发病机制有因果关系的新基因（新蛋白）。
文章中，首先，研究者通过对人类大脑（背外侧前额叶皮质）蛋白质组和最新抑郁症GWAS结果的整合分析，即抑郁症全蛋白组关联分析研究（PWAS），发现了24个顺式调控大脑蛋白丰度且与抑郁症相关的基因（图1、表1）。其中，B3GLCT、GMPPB、CTNND1、CNNM2、EPHB2等19个基因很可能引起抑郁症发病，即可能是抑郁症因果关系基因（表1）。在这19个基因中：GMPPB、B3GALTL、EPHB2、CDH13、FAHD2B、THUMPD3、TKT、NEK4、CNNM2、SLC25A12、HIBADH这11个基因在mRNA水平上和蛋白水平上都与抑郁症有关；
荟萃分析（meta-analysis）结果验证表明，CTNND1、CNNM2、P2RX7、PSMB4、FAHD2B、HIBADH、CACNA2D2、SLC25A12、CDH13这9个基因有很好的PWAS结果可重复性（可复制性）（表2）；
人类背外侧前额叶皮质的单细胞RNA测序数据则表明：5个基因在抑制性神经元中高度表达（CACNA2D2、CHD13、CNNM2、NEK4和SLC25A12）、3个基因在兴奋性神经元中高表达（CHD13、CNNM2和SLC25A12）、星形胶质细胞中则高表达3个基因（CTNND1、TKT和TRPT1）、少突胶质细胞高表达1个基因（P2RX7），小胶质细胞高表达1个基因（LMBRD1）（图3a）。这些结果表明了抑郁症因果基因在大脑细胞类型中的表达特异性。
图1PWAS分析确定了19个与有抑郁症有因果关系的基因
（图片引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
表1GWAS结果的PWAS结果可复制性分析和荟萃分析
（表格引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
表2抑郁症PWAS结果
（表格引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
同时，PWAS结果可重复性分析和荟萃分析发现了25个与抑郁症有因果关系的蛋白（表3）。在这25个致病蛋白的编码基因中：
基因组网络和基因富集分析则显示，有11个基因分别富集于肌萎缩性脊髓侧索硬化症（CCS、PPP3CC）、钙信号转导（PPP3CC、P2RX7、ADCY3）、扩张型心肌病（CACNA2D2、ADCY3）、卵母细胞减数分裂（ADCY3、PPP3CC）、以及氨基酸及其衍生物代谢（HIBADH、PSMB4）（图2）；
基因表达细胞特异性结果则显示：5个高表达于兴奋性神经元（ABCA5、CCDC92、CTNND1、RAB27B、SLC25A12）、5个高表达在抑制性神经元（ABCA5、CACNA2D2、CNNM2、PPP3CC、SLC25A12）、6个在星形胶质细胞中（ATG7、CCS、CTNND1、LRP4、PDXDC1、PPP3CC、ABCA5）、2个在小胶质细胞中（ATG7、LRP4）、1个在少突胶质细胞中（P2RX7）（图3b）。这些结果也表明了抑郁症因果基因在大脑细胞类型中的表达特异性。
表3GWAS结果的荟萃分析和PWAS结果可复制性
（表格引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
图2PWAS结果可重复性分析和荟萃分析发现25种潜在的抑郁症病因蛋白及蛋白质相互网络
（图片引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
图个抑郁症因果基因在大脑细胞类型中的表达特异性
（图片引自：Wingo,T.S.,Liu,Y.,Gerasimov,E.S.etal.NatNeurosci(））
神经递质、身体质量指数、以及腰臀比与抑郁症有一定的遗传相关性。于是研究者进一步验证了这些抑郁症PWAS结果的特异性。数据分析显示，抑郁症PWAS结果中包含了24%的神经递质基因，这反映了PWAS结果与抑郁症的高度遗传相关性。然而相比之下，抑郁症PWAS结果只涵盖了2%的身体质量指数基因和3%的腰臀比基因。
文章结论与讨论值得讨论是的，在这19个抑郁症因果基因中，B3GLCT编码一种糖基转移酶，参与突触发生，B3GLCT蛋白水平的降低可能会对突触发生产生负面影响，这可能是抑郁症发病机制的原因之一。CTNND1参与突触信号传导，在神经元发育过程中的谷氨酸能兴奋性突触信号通路中发挥作用。EPHB2和P2RX7则调节突触可塑性，EPHB2是海马突触可塑性的重要组成部分，改变EPHB2在小鼠模型中的表达可导致抑郁样行为、记忆障碍和海马神经发生和突触可塑性缺陷；P2RX7蛋白则可诱导抑郁症模型的突触可塑性。CNNM2在镁稳态中发挥重要作用，镁是神经元成熟和神经病理的关键成分，CNNM2也与精神分裂症和大脑发育受损有关。PSMB4则是编码一种蛋白酶体亚基，负责蛋白质降解，并参与神经炎症中的神经元凋亡。CDH13编码一种钙依赖细胞粘附蛋白，该蛋白与重性抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍有关。等等。这些分析进一步表明了这19个基因参与了许多与抑郁症有关的分子途径，特别是强调了突触在抑郁症中的作用。
值得注意的是，靶向PSMB4、P2RX7、CACNA2D2、EPHB2基因的药物已在临床试验中，PSMB4药物用于治疗多形性胶质母细胞瘤，P2RX7药物用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎，CACNA2D2药物则用于广泛性焦虑障碍治疗、纤维肌痛和神经性疼痛的治疗，EPHB2药物可用于甲状腺癌的治疗。这些靶向药物的研发也将为抑郁症的机制研究和药物研发提供了见解。
总的来说，研究发现了19个潜在的抑郁症致病基因，它们通过调节大脑蛋白丰度而发挥致病作用；通过PWAS结果可复制性分析的荟萃分析，鉴定了25个与抑郁症发病机制有因果关系的脑蛋白。这些基因和蛋白可能是今后抑郁症机制研究和治疗研发的潜在靶点。
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