新年聚会我们该喝多少酒 http://www.bdfyy999.com/bdf/jiankangzatan/11835.html作者：李喆副教授
单位：1.医院心理卫生中心；2.医院精神康复中心
文献索引：MingWang,XiongZhenzhen,BinSu,LanWang,ZhiXiongLi,YaliYang,JingFang,ZheLi*.Repeatedketamineinjectionsinsynergywithantidepressantsfortreatingrefractorydepression:Acaseshowing6-monthimprovement[J].Journalofclinicalpharmacyandtherapeutics,,doi.org/10./jcpt..
本个案研究得到以下课题资助：
1.四川省科学技术厅课题（SZ；ZR）
2.四川省卫生和计划生育委员会科研课题（17PJ）
3.中央高校基本科研基金（SCU）
一、研究目的
约30%的抑郁患者属于难治性抑郁症，研发新型的、快速起效的抗抑郁药物对这类患者非常重要。已有研究发现，快速静脉注射标准剂量的氯胺酮0.5mg/kg，可有效减轻难治性抑郁症患者的抑郁症状，而快速注射0.75mg/kg氯胺酮比标准剂量0.5mg/kg疗效更佳。然而不同研究发现，使用0.5mg/kg比1.0mg/kg的剂量具有持续更好的疗效。因此，对于标准剂量0.5mg/kg氯胺酮治疗无效的难治性抑郁症患者，提高剂量后的有效性和耐受性仍不清楚。
需要指出的是，单次静脉注射氯胺酮可起到短暂的抗抑郁效果，但长期使用会产生严重的不良反应，如成瘾和认知障碍。因此，停用氯胺酮后抗抑郁疗效能否长期维持，值得临床观察。以下我们报道了一例个案：难治性抑郁症患者在反复高剂量静脉注射氯胺酮后，随访发现至少保持了6个月的疗效。
二、病例介绍
年，一名30岁的中国女性开始出现抑郁情绪，表现出社交退缩，并逐渐出现失眠、头晕和疲劳症状，当时患者及家人并未重视。年，医院住院，诊断为「抑郁症」，治疗天后情绪好转出院。年症状复发，医院就诊，住院天后症状好转出院。患者定期门诊随访，服药依从性良好，但病情再次复发。年至年期间，患者的家庭支持良好，没有经历任何负性生活事件。
年至年，患者再次出现情绪低落、自卑，以及失眠、思维迟缓和社交退缩，给予相应治疗后病情没有好转，具体治疗见表1‐3：
（点击图片可放大）
表13年抗抑郁药物使用情况
a与上面一行中的药物在同一垂直序列中列出。
表-年抗抑郁药物使用情况
a与上面一行中的药物在同一垂直序列中列出。
表3年抗抑郁药物使用情况
a与上面一行中的药物在同一垂直序列中列出。
年，患者出现疲劳，缺乏动力，背部疼痛，肌肉紧张，对生活失去兴趣，被父母带到我院就诊。患者存在消极想法，感觉生活没有意义，想从高楼上跳下去。年两次服用数片阿米替林自杀未遂。病中未出现幻觉、妄想症状。患者及家属否认酒精滥用及其他精神活性物质使用。两系三代精神疾病家族史均为阴性。
入院体格检查：身高cm，体重50kg。辅助检查：血常规、生化、甲状腺功能、头部MRI、胸部CT、心脏+腹部+妇科彩超、心电图未见异常。心境障碍问卷（MDQ）得分4分，排除双相情感障碍。基于结构化第4版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-IV)，诊断为复发性抑郁障碍、目前为不伴精神病性症状的重度抑郁发作，并排除了人格障碍。
使用剑桥成套神经心理测试软件（CANTAB）测试患者认知功能，测试时点为入院时、住院4周及出院后3个月。使用汉密尔顿抑郁量表-24项版本（HAMD-24）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估住院和出院后的抑郁和焦虑症状。
入院后具体治疗如下：每天早晨服用文拉法辛缓释胶囊最大剂量mg和艾司西酞普兰片最大剂量20mg。与患者及家属沟通，充分知情同意后，给予氯胺酮治疗。在心电监护下，以5L/min的速度用面罩给氧，开始静脉注射氯胺酮（0.5mg/kg）配20ml生理盐水于20秒内注射完毕。治疗后患者血压升高到/mmHg，心率为次/分。10分钟后，患者苏醒，并在手术室留观1小时。第一次氯胺酮治疗后，患者抑郁症状无改善：HAMD-24为36分，HAMA为21分。
1周后，给予每周2次氯胺酮静脉注射，连续4周治疗，共计8次静脉注射。每次注射为亚临床剂量（1mg/kg），注射时间为1分钟。注射被安排在每周相同的两天和相同的时间开始，以尽可能保持治疗的一致性。每次注射后，血压波动范围为-/97-mmHg，心率波动范围为-次/分，氧饱和度波动范围为94%-98%。患者这些生命体征在没有任何临床干预的情况下自动迅速恢复正常。但每次注射后，患者都存在感觉周围东西不真实的现实解体症状，该症状在40-50分钟后自行消失。
2次注射以后，患者的抑郁症状减轻了50%，但不稳定，第二天早上病情反复。第3次注射后抑郁症状有所减轻。最后一次注射后，患者的HAMD-24评分为8分，HAMA评分为11分（具体评分见表4）。在氯胺酮静脉注射的同时，每天早晨服用文拉法辛缓释胶囊毫克和艾司西酞普兰片20毫克。入院9周后，患者好转出院。
表4不同剂量氯胺酮使用时间点及量表评估
HAMD-24:汉密尔顿抑郁量表24项版本;HAMA:汉密尔顿焦虑量表;HAMD-24和HAMA于氯胺酮静脉注射后1小时评估
表5入院时和年各个时间点的认知评估情况
备注:a）越高提示认知功能越好；b）越低提示认知功能越好。
此后6个月的门诊随访中，患者没有出现自杀或抑郁症状，能够正常工作。抗抑郁药物仍为每天早上服用文拉法辛缓释胶囊毫克和艾司西酞普兰片20毫克。
三、讨论
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂，其治疗难治性抑郁症的具体机制尚不清楚。基于之前的临床研究，我们最初用0.5mg/kg的剂量治疗患者，并且使用快速静脉注射而非滴注，主要考虑到前者可以使氯胺酮快速通过血脑屏障，达到合适的治疗浓度。之前的研究发现，在1分钟内静脉注射氯胺酮可以减轻难治性抑郁症患者的抑郁症状和自杀观念，而且具有较好的安全性；基于此，我们选择在20秒内给患者静脉注射了0.5mg/kg的氯胺酮。
然而，患者对这种治疗方式并未表现出疗效。鉴于高剂量的氯胺酮可能阻断更大比例的NMDA受体，我们遂调整给药方式为1分钟内静脉注射1mg/kg的氯胺酮。该患者接受了8次静脉注射氯胺酮后，随访观察发现抑郁症状至少缓解了6个月，而且只观察到短暂的解体症状和一过性血压升高的轻微副作用，与之前报道的使用1mg/kg氯胺酮并不增加不良反应一致。本研究提示，如果低剂量氯胺酮静脉注射无效，重复快速静脉注射高剂量氯胺酮可能是安全有效的。
该患者的病情改善也可能与氯胺酮和抗抑郁药物的联合治疗有关。因为有研究发现，抗抑郁药可能与静脉注射氯胺酮产生协同作用，延长难治性抑郁症的缓解期。而另一项研究表明，抗抑郁药物联合氯胺酮静脉滴注的疗效相对更好，大约35%的受试者表现出长达4周的症状持续改善。
我们运用CANTAB评估患者的认知功能，结果显示氯胺酮可改善多个维度的认知功能（具体见表5）。因此，氯胺酮作为抗抑郁药的联合治疗可能会改善抑郁症患者不同维度的认知功能损害，这与之前的研究结果一致。文拉法辛也可能有助于改善抑郁症患者的认知功能。之前的研究表明，抗抑郁药物本身可以改善抑郁症患者的记忆力和注意力。不同研究发现，氯胺酮静滴期间和静滴后不久会观察到认知功能的损害；研究结果的不一致可能反映了认知测试工具的差异。
四、结论
据我们所知，这是第一例报道发现在快速静脉注射标准剂量氯胺酮无效后，给予1分钟内静脉注射1mg/kg的氯胺酮可显著改善难治性抑郁症患者抑郁、焦虑、认知功能障碍的个案报告。这种治疗方式尚需在大样本、随机对照试验中进行验证，并随访更长时间，以便评估氯胺酮抗抑郁的长期疗效和安全性。
（参考文献详见原文，略）
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